人类寿命的延长和生活品质的提升有赖于生物医药不断的研发突破。而由于生命科学的高度复杂性以及监管的加强，医药研发本身是九死一生的过程，大多数新药研发和创业企业都会折戟沉沙，导致新药研发的回报率不断下降，新药推出的时间不断延长。针对以上棘手的问题，业内分别通过新分工、新模式和新技术另辟蹊径，国祯医药小编将带您梳理医药研发的这些特点和趋势。

1.医药研发是长周期、高投入、高风险的过程

一个标准的医药研发过程包括三个阶段：基础研究、临床前期试验和临床试验。

图1：医药研发过程

资料来源：Nature Review-DrugDiscovery

基础研究包括对疾病和症状的研究、选择治疗目标和选择最优治疗方案，新药的研发成功与否取决于对目标疾病的了解程度。

临床前期试验是承前启后的一个阶段，其试验结果可以决定一款候选药物是否有价值进入之后的临床试验（概率为1/5000）。研究人员需在此步骤评估和预测药物在人体中的多项指标，涉及药物效应动力学（药物对人体的作用）、药物代谢动力学（人体对药物的反作用）和毒性（包括短期和长期）。预测的结果可以帮助研究人员决定临床测试时使用的药物剂量。

临床试验是新药得到药监局批准前的最后一步，也是最艰难的一步，成功率只有5%。临床试验分为三期，分别在不同类别和数量的人群中测试，采用大样本双盲方法，对照组使用安慰剂。

据统计，每一款新药的研发资金平均为26亿美元，平均时间长于10年。2014 年发表于NatureBiotechnology 的《Clinical development success rates forinvestigational drugs》中统计了从2003年到2011年的7372个原创新药在各个阶段的成功率。结果显示，临床1期成功率为64.5%，临床2期成功率为32.4%，临床3期成功率为60.1%，上市申请成功率为83.2%，全流程成功率为仅为10.4%，一旦失败，前期投入将完全打水漂。由此可见，创新药物研发是一项万里挑一的过程，属于资本、技术和“运气”密集型行业，风险和成本极高。

2.研发回报率下降和分工程度提高正在加速产业链重构

由于医药研发是长周期、高投入、高风险的特点，所以一般只能由资金和研发实力雄厚的跨国和大型药企承担，并且传统的医药研发结构是“研-产-销”一体化的模式。但目前传统的一体化模式正在加速重构，药企出于成本节约和风险控制的需要，外包服务需求持续增长，CRO和CMO行业快速兴起，主要原因是医药研发回报率的下降和专业化分工程度的提高。

图2：产业链从一体化模式向专业分工重构

资料来源：CGA、作者整理

图3：CRO/CMO在研发过程中加速渗透

资料来源：中银国际证券

药企研发回报率逐年下降。全球近年来进入了“专利悬崖”时期，平均每年都有 200个以上的创新药专利失效，随之而来的是低成本的仿制药上市，导致专利到期的创新药销售额大幅降低，同时新型创新药研发成功率低，药企在研发领域的无效支出显著增加。

行业分工程度不断提高。由于早期小分子新药结构较为简单、投入的人力和资源对企业压力较为有限，而随着已申报分子数量越来越多且结构越来越复杂，对于专业化的能力要求也越来越高。药企的观念也随之改变：跨国药企和大型药企作为平台、整合外包服务企业多维度资源进行发展的趋势愈加明显；而早期的中小型Biotech公司由于自身资本实力较弱，不可能负担新药研发期的自建团队及产能的支出，天然与 CRO/CMO企业形成互利互生的关系。

3.“接力式”创新是加快知识成果转化的新模式

除了在产业链上加强分工和外包之外，在产学研的合作模式上进行创新也是破解医药研发行业痛点的有效路径。基于相关研究对国内外诸多案例的考察分析，多个创新主体共同参与、以“接力”的方式共同推进的医药研发创新体系能够显著降低研发的风险，加快创新成果产出的速度和效率。

“接力式”创新是指能力异质的大学、科研机构或生物医药企业分别承担新药研发项目链条上不同阶段的任务，通过“接力”完成新药的研发，加快创新成果产出的过程。这种创新模式的关键主体是大学/研发机构、专业化生物制药公司、大型生物制药公司等，研发资金和政策保障则是关键的接力要素。

“接力式”创新运行机制是：大学/科研机构发现新知识，围绕新知识开展一系列基础研究并获得基础研究成果；专家型公司发现该成果的商业开发价值后，通过专利的转移，“接力”承担应用开发的前端研究工作，如化学实验研究、动物试验研究等；而核心公司继续通过专利的“接力”承担后端的生产、营销等商业化任务；同时辅以金融接力的支持以及政府支持接力的保障。

图4：医药研发“接力式”创新路径模型

资料来源：中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心

4.开辟新技术是医药研发的前沿动向

近些年信息科学、基因组学、分子生物学等学科的突破和融合也为医药研发提供了新路径和新手段，从而引爆研发方法和治疗技术的革命，代表了行业的前沿和趋势。综合研发和临床的进展以及权威杂志的评选，以下10个方向蕴含巨大的发展潜力。

（1）基于基因组学的精准医疗和个性化药物。指根据个体携带的遗传和表征信息制订针对病人需要，为个体“量身定做”的个性化预防、诊断、治疗方案的医疗模式。

（2）基因编辑技术。是对基因组完成精确修饰的一种技术，包括基因定点突变、敲入、多位点同时突变和小片段的缺失等。基因编辑技术包括常用的锌指核酸酶技术（ZFN） 、转录激活子样效应因子核酸酶技术（TALEN） ，以及最重要的新兴的CRISPR/Cas9技术。

（3）CAR-T 细胞疗法。通过基因重组技术，获得表达嵌合抗原受体（CARs)的T细胞，再经纯化、体外扩增和活化，将CAR-T细胞输注回患者体内，使其能特异性识别、结合肿瘤细胞表面抗原，行使杀灭肿瘤细胞的功能。

图5：CAR-T治愈白血病患者Emily引发轰动

资料来源：作者整理

（4）癌症免疫疗法。是把患者的外周血中的单核细胞（属于免疫细胞的一种）在体外分离出来，经过特异性抗原作用及实验室培养，使其具备特异性杀伤肿瘤的能力，同时在体外将这种细胞扩增到一定数量后再回输到体内，杀灭肿瘤细胞，从而预防肿瘤的复发和转移，并可以提高患者免疫力。免疫检查点抑制剂已经成为目前国际上肿瘤免疫治疗的主要研究方向，也是国内外众多企业竞相角逐的市场，其中，PD-1/PD-L1 则是其中的明星靶点。

图6：PD-1/PD-L1抗体的作用机制

资料来源：作者整理

（5）抗体偶联药物。是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，目前这一领域的研究主要集中在血液系统肿瘤和实体瘤，未来将扩展到其他疾病领域。

图7：抗体偶联药物作用机制

资料来源：作者整理

（6）生物大数据利用研究。随着高通量测序、移动互联网、可穿戴设备、大规模存储，生命科学和医疗服务获得了强大的数据产出能力，包括基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、医疗及制药等数据呈指数级增长，而通过深度学习算法，能够实现数据的深度挖掘和利用，对研究、制药到服务产生根本性的颠覆。

（7）3D打印技术制药。又称增材制造，是对传统大规模减材制造的补充，在制药领域，可以用来改善患者的用药体验，生产对患者友好的药物形式。

（8）液体活检技术。作为体外诊断的一个分支，是指一种非侵入式的血液测试，能检测肿瘤或转移灶释放到血液的循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）碎片，是检测肿瘤和癌症、辅助治疗的突破性技术。

（9）低温电子显微技术。是蛋白质晶体学研究中的一大颠覆性技术，可以用于解析生物大分子聚合体的结构，研究其功能与结构的关系，为新药研究提供新的突破口。

图8：低温电子显微技术给生物大分子拍高清照片获取三维结构

资料来源：作者整理

（10）酵母生产阿片类药物。2015年美国斯坦福大学的研究人员，通过遗传改造酵母，通过表达来自不同生物的20多个基因，能够生产更有效，成瘾性更低的阿片类止痛药。这也预示着人类可以用一种更快和可能更便宜的方法，来生产许多不同类型的植物类药物，是合成生物学的重大突破。

创新驱动是国家的核心战略，而医药产业是创新的支柱产业之一，不仅可为经济发展提供长久动力，同时也是解决民生问题的根本要求。目前以上市前研发和新药上市数来衡量，中国目前处于第三梯队，对全球创新的贡献大约为4%，与第一梯队的美国（大约50%）和第二梯队的国家（如英国、德国、日本等）仍有很大差距，新药研发依然存在原始创新能力不强、企业总体实力欠缺、顶层设计有待完善等问题。未来我国医药产业需要深度与国际融合，在政策、能力和投资三大要素方面构建可持续的创新生态系统，形成鼓励医药创新的政策环境、产学研资的有效互动以及专业的技术平台和广泛协作。

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